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Une mutation bénéfique : l’absence de MAGEE2 entraîne une différence dans la taille du cerveau chez l’homme et chez la femme

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Binnaz Yalcin et Stephen Collins, chargés de recherche Inserm, et leur équipe au sein du Laboratoire Génétique des Anomalies du Développement (Inserm U1231/ Université de Bourgogne), ont montré que l’inactivation du gène MAGEE2 dans des populations de l’Asie de l’Est, entraîne une hypertrophie du cerveau chez les hommes et une diminution de la taille du cerveau chez les femmes. Ces résultats sont publiés dans la revue Molecular Biology and Evolution (M. Szpak, S. Collins, Y. Li, X. Liu, et al. (2021) A positively-selected MAGEE2 LoF allele is associated with sexual dimorphism in human brain size, and shows similar phenotypes in Magee2 null mice).

Dans quel contexte faites-vous ces recherches ?

Binnaz Yalcin, Stephan Collins : « Notre étude s’intéresse à l’évolution du génome humain qui est constitué de 20 000 gènes codant pour des protéines. Certains de ces gènes sont appelés gènes de l’adaptation : c’est-à-dire qu’ils ont contribué à l’évolution humaine. Un exemple simple est l’adaptation des gènes sous-jacents au métabolisme du lactose. Le gène LCT code pour une protéine : la lactase qui permet le métabolisme du lactose mais ce gène est inactivé à l’âge adulte sauf dans les populations qui incluent des produits dérivés du lait dans leur alimentation. Dans ces populations, on retrouve des mutations génétiques vieilles de 5 000 à 10 000 ans qui coïncident à la période des premiers élevages laitiers. C’est ce qu’on appelle une sélection positive car les mutations sous-jacentes donnent un avantage à la population qui les porte.

Préalablement à notre étude, de nouveaux emplacements génomiques importants à notre adaptation à notre environnement ont été identifiés. Parmi ces emplacements dans le génome humain, une mutation dans le gène MAGEE2 est apparue il y a au moins 45 000 ans qui empêchent le gène d’exprimer une protéine fonctionnelle, la protéine MAGEE2 pour « MAGE Family Member E2 ». Plus précisément, cette mutation est apparue dans les populations en Asie de l’Est, donnant un avantage évolutif aux populations concernées. La question qui se pose alors est de savoir sur quels systèmes biologiques cette mutation a-t-elle joué un rôle bénéfique ?

Pour répondre à cette question fondamentale, nous utilisons des modèles animaux. Ainsi, en étudiant un modèle murin possédant le même type de mutation dans le gène homologue Magee2, nous avons remarqué des différences au niveau de la taille du cerveau comparé aux souris contrôles sans la mutation. Notamment, les mâles ont un cerveau plus large que leur contrôle alors que les femelles ont une tendance à avoir un cerveau plus petit. Cela révèle que la mutation dans le gène MAGEE2 est bénéfique pour le système nerveux central. Après avoir effectué de l’imagerie cérébrale sur une centaine de sujets humains, nous avons trouvé quasiment les mêmes résultats : les femmes de l’Asie de l’Est ont un cerveau plus petit que les Européennes et les hommes de cette même région ont un cerveau plus grand. »

Pourquoi cette découverte est importante ?

Binnaz Yalcin, Stephan Collins : « De manière générale, lorsqu’il y a une mutation perte-de-fonction dans notre génome, c’est-à-dire que la mutation élimine la fonction du gène, une maladie génétique rare est associée avec, le plus souvent des troubles cognitifs. C’est un cas très rare où la mutation perte-de-fonction est bénéfique à l’organisme. Et c’est la première fois qu’on le démontre au niveau du cerveau. »

Quelles sont les prochaines étapes ?

Binnaz Yalcin, Stephan Collins :« Il nous reste à définir l’avantage cognitif ou comportemental qu’a engendré cet effet sur la taille de notre cerveau à un certain moment de notre évolution et de comprendre pourquoi la mutation qui inactive ce gène chez la femme aussi bien que l’homme a des effets opposés chez les deux sexes. »

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